TERAPIA ANTITROMBOTICA TRIPLE: EL FIN DE UNA OPCION TERAPEUTICA?

Autor: Rafael V. Ascanio M. Cardiólogo Clínico. Coordinador de la Unidad de Cuidados Coronarios. Centro Docente Cardiovascular Aragua.

La Fibrilación Auricular es una condición clínica de alta prevalencia, afectando a 33.5 millones de personas alrredor del mundo, su incidencia se incrementa con la edad y acarrea un importante riesgo para complicaciones trombo embolicas- ataque isquémico arterial cerebral y eventos sistémicos extra craneales- por lo cual es necesario mantener una profilaxis permanente con anticoagulantes orales; Por otra parte se estima que entre 20% a 40% de los pacientes con Fibrilación Auricular (FA) también presentan Cardiopatía Isquémica estable o aguda, como en el caso del 10% al 21% de los pacientes con Síndromes Coronarios Agudos (SCA) quienes se complican con esta arritmia1-2 ; Ya sea que estos reciban solo tratamiento médico o se les realice revascularización coronaria percutánea (PCI) con implantación de stent, estos pacientes requieren además terapia antiplaquetaria dual (TAPD) para la prevención de trombosis del stent o eventos isquémicos recurrentes3-4

Decidir el tratamiento antitrombotico óptimo para pacientes con FA y PCI con o sin un SCA es un reto que con frecuencia enfrentamos en la práctica clínica, pues la terapia antiplaquetaria dual aun cuando tiene firme evidencia de reducir eventos isquémicos o trombosis del stent es menos efectiva en disminuir la incidencia de eventos cardioembolicos cerebrales y por otra parte la combinación de un anticoagulante oral sea vitamina K dependiente o no y dos antiagregantes, la denominada triple terapia(TAT) teóricamente necesaria para reducir ambos riesgos, aumenta la posibilidad de sangramiento cuando se compara con el uso de solo anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios; En el quehacer diario los clínicos recurrimos a las guías y estamentos de sociedades internacionales para manejar de manera optima a estos pacientes ,pero en este tema aun cuando existen varias publicadas desde al año 2014 y actualizadas recientemente 5-6-7-8 la evidencia que soportan sus recomendaciones hasta hace poco eran débiles e insuficientes.

Un numero de estudios clínicos observacionales y controlados/randomizados (RCTs)9-10-11-12 así como Metanalisis, publicados desde el año 2013 hasta el presente, que comparan seguridad y eficacia de distintos esquemas de tratamiento antitromboticos en este grupo de pacientes, demuestran una evidente superioridad en términos de disminución de hemorragias mayores o fatales con el uso de la terapia antitrombótica dual (DAT) pero no en eficacia pues todos estos estudios carecen de suficiente poder estadístico para arribar a conclusiones solidas al respecto6; La terapia antitrombótica dual consistió en la mayor parte de estos estudios en la combinación de un anticoagulante oral preferiblemente no Vitamina K dependiente a dosis estándar o reducida (Rivaroxaban,Dabigatran,Apixaban) y un inhibidor P2Y12 predominantemente Clopidogrel y se compararon tanto con pacientes recibiendo Anticoagulantes orales VKD y doble antiagregación o con grupos que no recibieron aspirina.

En el 2018 Golwala HB, Cannon CP y col 13, en una revisión sistemática y Metanalisis de cuatro estudios randomizados, 5317 pacientes, 57% con terapia antitrombótica dual(TAD), evidenciaron una reducción de 47% de sangramiento mayores y menores según escala TIMI cuando se compararon con aquellos que recibieron Triple Terapia ( 4.3% vs 9.0%;OR0.53,95% IC 0.36-0.85),sin diferencias en eventos cardiacos adversos mayores (MACE) ( 10.4% vs 10.0% OR 0.85 95% IC 0.48-1.29), igualmente concluyen que omitir aspirina resultaba en menos episodios de sangramiento mayores sin afectarse la eficacia ; Aun cuando este informe fue muy importante, ya que por primera vez analiza una importante cantidad de pacientes de los estudios Isar-triple10, Pionner-AF11, Rec-dual-PCI12, ,no permite la evaluación de diferencias en la poco frecuente pero importante complicación como lo es la trombosis de stent ni tampoco deja claro como afectaba la seguridad y eficacia los distintos tipos de anticoagulantes utilizados.

Este año, Lopes RD, Heizer G y col. Publican en el N Engl J Med. AUGUSTUS14, el cual constituye hasta ahora el estudio con mayor población estudiada, evaluando resultados de seguridad primordialmente en una población con la indicación de un anticoagulante por una FA y además un antiagregante plaquetario por una PCI o SCA ; 4614 pacientes fueron distribuidos al azar en un diseño factorial 2x2 para recibir Apixaban 5 mgs BID versus anticoagulantes VKD y Aspirina versus placebo, durante 6 meses, todos los pacientes recibieron un inhibidor P2Y12 principalmente Clopidogrel, 25% de los pacientes tenían un SCA y no recibieron tratamiento percutáneo (PCI), al final del seguimiento, el punto final primario del estudio( sangramiento mayor o clínicamente relevante definidos por la sociedad internacional de trombosis y hemostasis) fue reducido de manera significativa en el grupo de Apixaban en comparación con aquellos que recibieron anticoagulantes VKD (OR:0.69;95% IC:0.58-0.81;p<0.001) y muy importante los pacientes que recibieron aspirina con cualquiera de los anticoagulantes evaluados(triple terapia) reportaron un aumento del punto final explorado (OR: 1.89; 95% IC: 1.59 - 2.24; p < 0.001).por otra parte el riesgo de muerte y hospitalización fue menor en grupo de Apixaban vs AVKD ((OR: 0.83; 95% IC: 0.74 - 0.93; p ¼ 0.002),no se observaron diferencias en estas últimas variables según los pacientes recibieran o no aspirina; Es de resaltar del estudio que dado su diseño (Fig. 1) permite visualizar la contribución del anticoagulante directo y el no uso de la aspirina en la reducción del punto final primario (sangramiento) ,pero además ,enfatizamos en que un tercio de la población incluida fue manejado medicamente y por lo tanto nos deriva información para la práctica clínica en Venezuela donde la mayoría de los pacientes no son revascularizados percutáneamente(PCI) post un SCA; Pero, de nuevo este estudio no resuelve el punto de eficacia dado su insuficiente poder estadístico para evaluar diferencias de los eventos isquémicos de manera individual y ofrecer una repuesta concluyente.

Fig.1 Diseño y Resultados del Tratamiento en el estudio AUGUSTUS14.

figura1

 

En junio del presente año Lopes RD; Hong Hwanhee y col.15 Publican en Jama Cardiology un Bayesian network meta-analysis (NMA) donde además de incluir a la población analizada en el reporte de Golwala13 - excepto los del ISAR-TRIPLE- se suma la del Augustus, para un total de 10026 pacientes con el fin de comparar de manera simultánea la seguridad y eficacia de diferentes esquemas antitromboticos en esta población de alto riesgo. Los puntos primarios y secundarios de seguridad incluían: Sangramientos mayores, menores y la combinación de estos, según la escala TIMI y el punto primario de eficacia fue un compuesto de eventos cardiovasculares mayores (MACE) que consistían en Mortalidad Cardiovascular y de todas las causas, Infarto Agudo de Miocardio, Ictus cerebral isquémico y trombosis de Stent. Los autores concluyen que un esquema de tratamiento conformado por un anticoagulante directo y un Inhibidor 2PY12 (Clopidogrel) estuvo asociado con menor tasa de sangramientos al compararse con un esquema de un anticoagulante VKD más doble antiagregacion (TAT); Aquellos que no recibieron aspirina tenían menos sangramiento incluyendo hemorragia intracraneal sin diferencias significativas en MACE al compararlos con los que si la recibieron, concluyen los autores en que el régimen de un anticoagulante directo y clopidogrel es la elección preferida para tratar a esta grupo de paciente de alto riesgo y que la combinación de un AVKD y doble antiagregacion (TAT) debería ser evitada.

Los resultados de este último estudio parecieran indicar que no solo a la opción de la Tripe Terapia se le acerca su fin, sino que también la aspirina y los anticoagulantes Vitamina K dependiente compartirían este mismo destino, apoyando una corriente ya existente en la literatura científica pues recientes reportes y revisiones plantean estrategias libres de aspirina como una opción válida para la prevención de la enfermedad Cardiovascular y del Ictus Cerebral 16, sin embargo es prudente preguntarse si este análisis es suficiente evidencia para dejar sólidamente firme esta conducta terapéutica y nos respondemos con las mismas expresiones de los autores cuando reconocen que “aunque los NMA evitan las limitaciones de los metaanalisis simples, estos también son fuentes de errores que incluyen heterogeneidad en el diseño ,indicación ,tipo, dosis ,duración y seguimiento de la terapia antitrombotico el cual puede afectar la interpretación de nuestros resultados”

Conclusiones: En pacientes con Fibrilación Auricular y cardiopatía isquémica estable revascularizados endovascularmente o SCA con o sin intervención percutánea, está demostrada las ventajas en términos de seguridad de un anticoagulante preferiblemente directo y un solo antiagregante - clopidogrel de elección- (TAD); Permanece a dilucidarse las ventajas o no inferioridad de esta combinacion en términos de eficacia; En caso de pretender utilizarse la terapia antitrombótica triple (TAT), debe evaluarse con las escalas conocidas (CHA2DS2-VASc /HAS-BLED) el riesgo Tromboembólico y de sangramiento de manera individual e indicarla por el menor tiempo posible( 4 a 6 semanas) en aquellos pacientes de alto riesgo isquémico principalmente post PCI 5-17

 

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