Editorial por el Dr. Carlos Ignacio Ponte-Negretti

El  inclisiran  abrirá  una   era terapéutica en cardiología. Es una molécula que marca  el debut en farmacoterapia cardiovascular de una novedosa estrategia  que es el resultado de la conjugación de conocimiento y avances significativos en dos ciencias básicas al servicio de la  medicina: la ingeniería genética y la biología molecular.

Pertenece a un grupo de moléculas conocidas como siRNA (small interfering RNA) que son oligonucleótidos que reproducen un mecanismo de control y regulación genética, la regulación post transcripcional, in vivo esto lo realizan por ejemplo los microRNA ( mRNA) para regular la síntesis de determinadas enzimas o proteínas.

Estas moléculas ( siRNA) son oligonucleótidod   que utilizan una vía natural de interferencia con los RNA mensajeros bloquendo  la síntesis proteica a nivel ribosomal 

 El inclisiran es un siRNA de doble cadena de acción prolongada que se ha unido en forma  conjugada a una  glicoproteína  en forma de tridente de N.acetil galactosamina, lo que hace que sea captado en altas concentraciones por el hepatocito gracias a la presencia en la membrana de estas células de  un receptor específico  que se encuentra casi de forma exclusiva en ellas  ( receptor de asialoglicoproteinas)  y que permite mediante un proceso de endocitosis introducir el inclisiran al citoplasma  en donde    inhibe específicamente  la síntesis denovo de  PCSK9. 

En definitiva su efecto neto es la disminución de PCSK9 y el aumento de receptores de ApoB en el hepatocito.

En la reunión del ACC2020 se presentó el resultado del análisis en conjunto de los estudios fase III de inclisiran 300 mg sc cada 6 meses Vs placebo  ORION 9, 10 y 11.

• ORION 9 hipercolesterolemia familiar homocigota HeFH estables con C-LDL ≥ 100mg/dl
• ORION 10 enfermedad arterial aterosclerótica ( EAC, ECV, EAP) con C-LDL ≥ 70mg/dl
• ORION 11 enfermedad arterial aterosclerótica ( EAC, ECV, EAP) y equivalentes:( DMt2, riesgo a 10 a. > 20%y HeFH) con C-LDL ≥ 70mg/dl

Todos los pacientes con dosis máximas de estatinas pudiendo o no estar recibiendo ezetimida(EZT).

 Se excluyeron pacientes que recibieron iPCSK9 en los 3 meses previos así como pacientes con IC CFIV ( NYHA) o Fr ey menor a 25%, con HTA severa, y con Tg .

Objetivo final:  efectividad de inclisiran en reducir C-LDL Vs placebo al día 510 y promedio en los días 90 y 540. Se evaluo la seguridad y tolerabilidad.

Resultado:

Se randomizaron en total 3660 pacientes completaron el estudio 93% grupo placebo, 94% grupo inclisiran.

Inclisiran logró una reducción de 55% de los valores de C-LDL comparado con placebo además de una significativa reducción de PCSK9, C-noHDL, ApoB y Lp(a). sin efectos adversos significativos.

En conclusión:

Inclisiran 300 mg vía sc dos veces al año logra una reducción efectiva y segura de los valores de C-LDLen pacientes en dosis máximas de estatinas con o sin EZT.

Es necesario demostrar su efecto en eventos cardiovasculares mayores a largo plazo en estudios clínicos para definir su indicación clínica.